CLASCOTERONA - NOVO TRATAMENTO PARA CALVÍCIE E ACNE
Potente inibidor de receptor androgênico de uso tópico, aprovado pelo FDA, para tratar a acne a partir dos 12 anos.
De acordo com a fisiologia, os receptores androgênicos (ARs) são expressos em toda a pele e são encontrados, principalmente, nas glândulas sebáceas, nos sebócitos e nas células da papila dérmica. Os andrógenos (testosterona e dihidrotestosterona) interagem com os ARs localizados no folículo pilossebáceo. Como resultado, ocorrem o aumento da produção de sebo e o aumento da queda capilar.
O DHT é consideravelmente mais potente como agonista do AR em relação à testosterona, com forte afinidade pelo receptor. Em condições normais, a testosterona e sua forma biologicamente ativa, o DHT, ligam-se ao AR e direcionam vias de transcrição e estímulo para a produção de sebo e de mediadores pró-inflamatórios.
As altas concentrações, especialmente do DHT, correlacionam-se com o aumento da produção de sebo, o que consequentemente, leva ao aparecimento da acne, já a miniaturização folicular é responsável pelo desenvolvimento da alopecia androgenética (AGA).
A acne é uma condição multifatorial. A produção de sebo excessiva é um dos fatores envolvidos no aparecimento da acne, associada à hiperqueratinização epitelial e à colonização por Cutibacterium acnes.
Na acne vulgar, há formação de comedões, pápulas, pústulas, nódulos e/ou cistos, o que leva à obstrução e inflamação da unidade pilossebácea (folículos pilosos e glândulas sebáceas acessórias). Para a terapêutica da acne, leva-se em consideração a gravidade e a aparência das lesões.
Diversas alternativas terapêuticas como, por exemplo, agentes tópicos e/ou sistêmicos para reduzir e controlar a produção de sebo, anti-inflamatórios e antibióticos, são normalmente utilizados. Por outro lado, o uso de inibidores androgênicos por via oral, também é uma estratégia eficiente, todavia, os efeitos adversos limitam a sua utilização clínica, tanto no tratamento da acne quanto no da alopecia androgenética.
Recentemente, foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA), a clascoterona, o primeiro agente antiandrogênico de uso tópico para tratamento da acne e da alopecia androgenética, em indivíduos do sexo feminino e masculino. Esta tem se mostrado uma alternativa segura, eficaz e bem tolerada pelos pacientes.
Eichenfield et al., 2020; Dhillon, 2020; Hebert et al., 2020; Kalabalik-Hoganson et al., 2021; Kircik, 2021
Clascoterona
Nome químico: 17-propionato de cortexolona.
Potente inibidor de receptor androgênico para tratamento da acne e da alopecia androgenética
A Clascoterona é um novo inibidor de receptores androgênicos de uso local. Essa nova abordagem terapêutica tem como alvo os receptores androgênicos, o que limita o alcance sistêmico e reduz os efeitos adversos.
É um precursor para a síntese de glicocorticóide, porém, por ser um composto intermediário, possui fraca atividade sobre a função endócrina.
Estudos apontam o potencial da clascoterona, que ao competir com os andrógenos pela ligação aos receptores andrógenos, especificamente o DHT, inibe vias de sinalização envolvidas com a acne e com a alopecia androgenética, através de redução da transcrição de genes responsivos aos andrógenos.
O 17-propionato de cortexolona (clascoterona) possui forte atividade antiandrogênica sobre os receptores androgênicos expressos na pele. Estudos iniciais de estrutura-atividade, sugerem que os derivados da cortexolona exibiram somente efeitos antiandrogênicos em locais específicos com mínimos efeitos sistêmicos.
Dhillon, 2020, Eichenfield et al., 2020; Hebert et al., 2020; Kalabalik-Hoganson et al., 2021; Santhosh et al., 2021; Kircik, 2021
Contraindicação:
Não fazer uso de clascoterona na pele se houver:
• Prurido;
• Queimação;
• Após a aplicação de peeling.
Em casos de aparecimento de algum destes sintomas, descontinuar o uso de clascoterona.
Possíveis reações adversas:
• Ressecamento;
• Eritema local;
• Hipertricose no local de aplicação;
• Dermatite de contato;
• Alterações na cor do cabelo;
•Irritação ocular;
• Abscesso peritonsilar;
• Cefaleia.
Hebert et al., 2020
Mecanismo de ação da clascoterona:
A clascoterona é um potente antagonista de receptores androgênicos. Ela compete com os andrógenos pela ligação ao sítio do receptor, inibindo assim, a sinalização e, consequentemente, a ativação de vias de transcrição gênica.
Hebert et al., 2020; Kalabalik-Hoganson et al., 2021; Santhosh et al., 2021; Kircik, 2021
Acne:
Dose usual: 0,1% a 1%
Quadros inflamatórios associados à produção excessiva de sebo via transcrição androgênica, hiperproliferação de queratinócitos e colonização por patógenos (Cutibacterium acnes - C. acnes) são fatores trabalhados na terapêutica da acne há muitos anos. Porém, na maioria dos casos, este tipo de tratamento não é bem sucedido, como demonstra a baixa resposta apresentada pelos pacientes.
O aumento da circulação de andrógenos estimulam diretamente a atividade da glândula sebácea, aumentando a produção de sebo e mediando o aparecimento da acne. Dentre as características da acne está o hiperandrogenismo, que é altamente relevante na sua patogênese, principalmente em mulheres na idade fértil e em adultos.
A ação terapêutica da clascoterona está relacionada à competição com andrógenos pelo sítio de ligação ao receptor, especialmente o DHT, reduzindo a transcrição gênica no interior dos sebócitos, que diminui a expressão de oleosidade e dos mediadores inflamatórios sobre a pele, como mostra a figura 2.
Hebert et al., 2020; Dhillon, 2020, Eichenfield et al., 2020; Kalabalik-Hoganson et al., 2021; Santhosh et al., 2021; Leung et al., 2021
Figura 2. Mecanismo de atuação da clascoterona sobre a patogênese da acne:
Estudo:
Em estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, avaliou durante 3 meses um total de 1.440 pacientes.
Como requisito foram inscritos indivíduos que apresentaram entre 30 e 75 lesões inflamatórias, de grau moderado a grave, e outro grupo que apresentavam entre 30 e 100 lesões não inflamatórias.
A idade dos participantes variou entre 9 a 58 anos. Nos 2 grupos analisados foi feita a aplicação diária de cerca de 1 g de creme contendo clascoterona a 1%, ou placebo (veículo), 2 vezes ao dia, durante 3 meses.
No estudo CB-03-01/25, foram 708 participantes, sendo que 353 indivíduos usaram creme contedo clascoterona a 1%, enquanto os outros 355 pacientes fizeram aplicação apenas de placebo. No estudo CB-03-01/26, foram 732 participantes, sendo que 369 indivíduos aplicaram creme com clascoterona a 1% enquanto outros 363 participantes fizeram uso de placebo.
Resultado:
O tratamento foi benéfico na redução de lesões inflamatórias (ILC) e não inflamatórias (NILC);
O número de pacientes satisfeitos com o tratamento com o creme contendo clascoterona a 1%, foi consideravelmente superior, tanto no grupo CB-01-25 (57% vs 25%) quanto no grupo CB-01-26 (69 vs 17%), comparado ao grupo placebo, após 3 meses de uso da clascoterona;
O uso do creme com closcaterona mostrou-se seguro e bem tolerado. Poucos pacientes apresentaram efeitos adversos, classificados como leves.
Figura 3. Resultados de um paciente que utilizou creme com clascoterona a 1%, comparando a linha de base (A) e a semana 12 (B):
Alopecia androgenética:
Dose usual: 5% à 7,5%.
Quadros inflamatórios associados à produção Receptores andrógenos (AR), normalmente encontram-se localizados no citoplasma epidermal, nos queratinócitos de células da papila dérmica, na camada basal da glândula sebácea e nos fibroblastos da derme.
Os andrógenos, testosterona e dihidrotestosterona (DHT), ligam-se aos AR. Esse complexo receptor-ligante, interage com elementos de resposta em regiões controladas por genes.
A testosterona livre, é convertida em DHT pela enzima 5-α redutase. Altas concentrações de DHT estimulam a miniaturização do folículo capilar na papila dérmica, resultando na diminuição de pelos terminais, o que, aumenta a perda capilar. Este mecanismo é ilustrado na figura 4.
O tratamento da alopecia androgenética, envolve a utilização de inibidores de DHT via oral (finasterida e dutasterida) que tem alcance sistêmico, e consequentemente, provoca efeitos adversos, o que é um limitante para o uso dessa classe terapêutica.
A clascoterona de uso tópico tem sido apontada como uma terapêutica antiandrogênica, eficiente para a redução da miniaturização folicular em casos de alopecia androgenética, com mínimo alcance sistêmico, e consequentemente, sem efeitos adversos.
Fonte: Adaptado de Santhosh et al., 2021
Altas concentrações de DHT estimulam a miniaturização do folículo capilar na papila dérmica, resultando na diminuição de pelos terminais, o que, aumenta a perda capilar.
Figura 4. Mecanismo de ação da clascoterona na alopecia androgenética:
Fonte: adapatado de Sun & Sebaratnam, 2020
Estudo:
Um estudo de fase II, desenvolvido por Cassiopea (2021), com 293 mulheres (entre 18 e 55 anos), com alopecia androgenética (AGA), utilizou placebo (veículo) e minoxidil a 2% na comparação de resultados e avaliou a eficácia e a segurança do uso de clascoterona nas doses de 5% a 7,5%, com aplicação 2 vezes ao dia, por 6 meses para o tratamento da AGA.
Resultados:
• Alto potencial terapêutico para tratar a alopecia androgenética em indivíduos do sexo masculino e feminino;
• A incidência de efeitos adversos foi similar em todos os grupos;
• A aplicação do produto contendo clascoterona foi de fácil aceitabilidade;
• Os resultados terapêuticos (inibidor de receptor de andrógeno de uso tópico) e os efeitos adversos foram semelhantes aos resultados de outros estudos.
Conclusão:
Devido ao seu potencial inibidor de receptores androgênicos, a clascoterona é um novo medicamento disponibilizado para tratamento de desordens antiandrogênicas ligadas ao sistema cutâneo. Sua utilização tem apresentado resultados promissores e bem sucedidos na terapêutica da AGA.
Referências:
1. Hebert A, Thiboutot D, Stein Gold L, Cartwright M, Gerloni M, Fragasso E, Mazzetti A: Efficacy and Safety of Topical Clascoterone Cream, 1%, for Treatment in Patients With Facial Acne: Two Phase 3 Randomized Clinical Trials. JAMA Dermatol. 2020 Apr 22. pii: 2765025. doi: 10.1001/jamadermatol.2020.0465. [Article]
2. Rosette C, Rosette N, Mazzetti A, Moro L, Gerloni M: Cortexolone 17alpha-Propionate (Clascoterone) is an Androgen Receptor Antagonist in Dermal Papilla Cells In Vitro J Drugs Dermatol. 2019 Feb 1;18(2):197-201. [Article]
3. Rosette C, Agan FJ, Mazzetti A, Moro L, Gerloni M: Cortexolone 17alpha-propionate (Clascoterone) Is a Novel Androgen Receptor Antagonist that Inhibits Production of Lipids and Inflammatory Cytokines from Sebocytes In Vitro J Drugs Dermatol. 2019 May 1;18(5):412-418. [Article]
4. Mazzetti A, Moro L, Gerloni M, Cartwright M: Pharmacokinetic Profile, Safety, and Tolerability of Clascoterone (Cortexolone 17-alpha propionate, CB-03-01) Topical Cream, 1% in Subjects With Acne Vulgaris: An Open-Label Phase 2a Study J Drugs Dermatol. 2019 Jun 1;18(6):563. [Article]
5. Eichenfield L, Hebert A, Gold LS, Cartwright M, Fragasso E, Moro L, Mazzetti A: Openlabel, long-term extension study to evaluate the safety of clascoterone (CB-03-01) cream, 1% twice daily, in patients with acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2020 Aug;83(2):477- 485. doi: 10.1016/j.jaad.2020.04.087. Epub 2020 Apr 26. [Article]
6. Pyo SM, Maibach HI: Skin Metabolism: Relevance of Skin Enzymes for Rational Drug Design. Skin Pharmacol Physiol. 2019;32(5):283-294. doi: 10.1159/000501732. Epub 2019 Jul 29. [Article]
7. Tokudome Y, Katayanagi M, Hashimoto F: Esterase Activity and Intracellular Localization in Reconstructed Human Epidermal Cultured Skin Models. Ann Dermatol. 2015 Jun;27(3):269-74. doi: 10.5021/ad.2015.27.3.269. Epub 2015 May 29. [Article]
8. Ferraboschi P, Legnani L, Celasco G, Moro L, Ragonesi L, Colombo D: A full conformational characterization of antiandrogen cortexolone-17α-propionate and related compounds through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscopy MedChemComm. 2014 April 4;5:904-914. [Article]
9. Drugs.com: FDA Approves Winlevi [Link]
10. FDA Approved Drug Products: WINLEVI (clascoterone) cream, for topical use.
11. Rosette C, Rosette N, Mazzetti A, Moro L, Gerloni M. Cortexolone 17alpha-Propionate (Clascoterone) is an Androgen Receptor Antagonist in Dermal Papilla Cells In Vitro. J Drugs Dermatol. 2019; 18: 197-201.
12. Cartwright M, Mazzetti A, Moro L, Rosette C, Gerloni M. A summary of in vitro, phase I, and phase II studies evaluating the mechanism of action, safety, and efficacy of clascoterone (cortexolone 17a propionate, CB-03-01) in androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol. 2019; 81: AB13.
13. Mazzetti A, Moro L, Gerloni M, Cartwright M. A Phase 2b, Randomized, Double-Blind Vehicle Controlled, Dose Escalation Study Evaluating Clascoterone 0.1%, 0.5%, and 1% Topical Cream in Subjects With Facial Acne. J Drugs Dermatol. 2019; 18: 570.
14. Trifu V, Tiplica GS, Naumescu E, Zalupca L, Moro L, Celasco G. Cortexolone 17αpropionate 1% cream, a new potent antiandrogen for topical treatment of acne vulgaris: a pilot randomized, double-blind comparative study vs. placebo and tretinoin 0·05% cream. Br J Dermatol. 2011;165:177-183. doi:10.1111/j.1365-2133.2011.10332.x.
15. Sun HY, Sebaratnam DF. Clascoterone as a novel treatment for androgenetic alopecia. Clin Exp Dermatol 2020;45(7):913-914.
16. Cassiopea. Creating Innovation in Dermatology. Presented at: Jefferies Global Health Care Conference; 2016 June 9; New York, NY; Available from:http://www.cassiopea.com/~/media/Files/C /Cassiopea/presentations/Jefferies_GHC C_Jun2016.pdf.
17. Cassiopea. Breezula [Internet]. [cited 2018 Nov 2]. Available from:http://www.cassiopea.com/activities/product-pipeline/breezula.aspx
18. Kalablik-Hoganson J, Frey KM, Ozdener-Poyraz AE, Slugocki M. Clascoterone: A Novel Topical Androgen Receptor Inhibitor for the Treatment of Acne. Annals of Pharmcotherapy 2021;00(0).
19. Dhillon, S. (2020). Clascoterone: First Approval. Drugs, 80(16), 1745-50.
20. Eichenfield, L., Hebert, A., Gold, L. S., Cartwright, M., Fragasso, E., Moro, L., & Mazzetti, A. (2020). Open-Label, Long-Term Extension Study to Evaluate the Safety of Clascoterone (CB-03-01) Cream, 1% BID in Subjects with Acne Vulgaris. Journal of the American Academy of Dermatology.
21. Hebert, A., Thiboutot, D., Stein Gold, L., Cartwright, M., Gerloni, M., Fragasso, E., & Mazzetti, A. (2020). Efficacy and Safety of Topical Clascoterone Cream, 1%, for Treatment in Patients With Facial Acne: Two Phase 3 Randomized Clinical Trials. JAMA dermatology, 156(6), 621-30.
22. Kalabalik-Hoganson, J., Frey, K. M., Ozdener-Poyraz, A. E., & Slugocki, M. (2021). Clascoterone: A Novel Topical Androgen Receptor Inhibitor for the Treatment of Acne. Annals of Pharmacotherapy, 55(10), 1290-96.
23. Kircik, L. H. (2021). Androgens and acne: perspectives on clascoterone, the first topical androgen receptor antagonist. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 22(13), 1801-06.
24. Leung, A. K., Barankin, B., Lam, J. M., Leong, K. F., & Hon, K. L. (2021). Dermatology: how to manage acne vulgaris. Drugs in context, 10, 2021-8-6.
25. Santhosh, P., & George, M. (2021). Clascoterone: a new topical anti‐androgen for acne management. International Journal of Dermatology.
26. Cassiopea. Creating Innovation in Dermatology. Presented at: Jefferies Global Health Care Conference; 2016 June 9; New York, NY; Available from:http://www.cassiopea.com/~/media/Files/ C/Cassiopea/presentations/Jefferies_GHC C_Jun2016.pdf.
27. Cassiopea. Breezula [Internet]. [cited 2018 Nov 2]. Available from:http://www.cassiopea.com/activities/product-pipeline/breezula.aspx.
28. Kalablik-Hoganson J, Frey KM, Ozdener-Poyraz AE, Slugocki M. Clascoterone: A Novel Topical Androgen Receptor Inhibitor for the Treatment of Acne. Annals of Pharmcotherapy 2021;00(0)
29. Sun, H. Y., & Sebaratnam, D. F. (2020). Clascoterone as a novel treatment for androgenetic alopecia. Clinical and Experimental Dermatology
30. Sun HY, Sebaratnam DF. Clascoterone as a novel treatment for androgenetic alopecia. Clin Exp Dermatol 2020;45(7):913-914.16.
